Zilupes stacijas rajonā ir notikuši arī arheoloģiskie pētījumi, kur 1954. gadā arheoloģes E. Šnores vadībā kapulaukā tika atsegti četri 10.-12. gs. uzkalniņkapi. Zilupes pilsēta sāka veidoties ap 1900. gadu sakarā ar Ventspils-Maskavas-Ribinskas dzelzceļa būvniecību. Pie Zilupes stacijas Zilupes upes kreisajā krastā sāka apmesties uz dzīvi dzelzceļa strādnieki, kalpotāji, tirgotāji un citi. Staciju izbūvēja uz bij. barona Rozena zemes pie Rivcānu sādžas Pasienes pagastā, tāpēc arī stacija sākumā saucās par Rozenovu. 1908. gadā Zilupē jau bija zemstes priekšnieks, policijas pristavs, darbojās pasts, skola, kā arī daudzi tirdzniecības uzņēmumi, kas apkalpoja plašu apkārtni.
1. pasaules karš pārtrauca Zilupes attīstību. Tika uzspridzināts dzelzceļa tilts, izjauktas pārbrauktuves un pārtraukta satiksme ar tālāko apkārtni. No 1918. g. novembra līdz 1920. g. janvārim Zilupē pastāvēja lielinieku vara. Latvijas Brīvības ciņu laikā 1920. g.

Latvijas delegācijas miera sarunām ar Krieviju uzceltās pagaidu laipas pie Zilupes 1920. gada aprīlī

1. maijā Zilupes apkārtnē Opuļu sādžā (4 km uz ZA no Zilupes dzelzceļa stacijas) notika Latvijas armijas 1. Liepājas kājnieku pulka kapteiņa H. Helmaņa vadītās 80 vīru grupas izlūkgājieni lielinieku frontes dziļā aizmugurē. Pēc patstāvīgas Latvijas valsts nodibināšanas Zilupē sākās jauns uzplaukums- Pierobežā nodibinājās maiņas punkti, kas iemainīja no Krievijas ievestos dārgmetālus (zeltu, sudrabu) un caur Zilupi tos sūtīja tālāk uz Rīgu.

Latvijas un Krievijas robeža Zilupē 20. gados

1924. gada pēc mainas punktu slēgšanas Zilupes saimnieciskā darbība stipri samazinājās. Tomēr šī rosība sekmēja Zilupes un apkārtnes saimniecisko attīstību un tā kļuva par nacionālās idejas paudēju valsts pierobežā. 1931. gada Zilupei piešķīra pilsētas tiesības. Galvenā iedzīvotāju nodarbošanās bija tirdzniecība, lauksaimniecība un sīkā amatniecība. Darbojās a/s "Grauds" ūdensdzirnavas ar elektrisko spēkstaciju, zāģu gateris, 1934. gadā bij. cementa ražošanas telpās iekārtoja lopkautuvi, darbojās linu pieņemšanas punkts, aptieka (dib. 1901. g.), ārsta T. Rihtera slinmīca un 120 dažādu tirgotavu. Pilsetā darbojās Zilupes iecirkņa miertiesnesis un tiesu izpildītājs, Ludzas apriņka policijas 3. iecirknis, Zilupes virsmežniecība, Zilupes rajona agronoms, būvlehniķis un dārzkopības instruktors, kā ari Zilupes muitnīca. 1940. g. jūnijā Zilupē ienāca PSRS okupācijas karaspēks. Sākās padomju okupācijas iestāžu darbība. 1941. g. jūlija sākumā visā Latvijā, arī Zilupē, nodibinājās vācu okupācijas režīms. 2. pasaules kara laikā 1944. g. 17. jūlijā padomju okupācijas karaspēks otrreiz ienāca Zilupē. PSRS varas iestāžu rīkotajās deportācijās un arestos cieta arī Zilupes iedzīvotāji. 1949-1959. g. Zilupe bija rajona centrs. Pēc 2. pasaules kara Zilupē darbojās rūpnīcas "Metālists" cehs (ražoja bērnu ragaviņas u.c. plaša patēriņa preces), Ludzas rajona sadzīves pakalpojumu kombmāta trikotāžas un adīšanas darbnīcas, maizes ceptuve.

Zilupes 30. gados